大学院薬学研究科


臨床薬学系

■指導教員
青木 隆教授
■研究内容
均一蛍光濃縮法(HAFCOM)の確立と応用に関する基礎研究

多くの生体反応は、反応に関与する2つあるいはそれ以上の生体成分の相互作用によって制御されている。我々は
このような相互作用を簡便に解析する方法として、ナイロン膜に固定されたリガンドと蛍光標識アナライトとの反
応を蛍光マイクロプレートリーダーで連続的に測定する均一蛍光濃縮法(HAFCOM)を開発した。
本法を用いて標的タンパク質間の親和性解析や、膜固定化基質を用いたプロテアーゼ解析などを行っている。

■論文
  • Aoki T., Tsuchida S., Yahara T., Hamaue N., Novel assays for proteases using green fluorescent
    protein-tagged substrate immobilized on a membrane disk, Anal. Biochem., 378, 132-137 (2008). (Impact factor: 3.236)
  • Aoki T., Kazama H., Satoh M., Mizuki K., Watabe H., A homogeneous assay for relative affinity of
    binding proteins using a green fluorescent protein tag and membrane disk, Anal. Biochem., 344,
    25-32 (2005). (Impact factor: 3.236)
 
 

■指導教員
泉 剛教授
■研究内容
情動行動に関する行動薬理学的・神経化学的・電気生理学的研究

不安、うつなどの情動に関わる神経メカニズムおよび中枢神経作用薬の効果を、動物モデル(ラット、マウス)を
用いて研究する。恐怖条件付けストレスや強制水泳などの行動薬理学的検討を行うほか、脳内セロトニン神経系お
よび視床下部-下垂体-副腎皮質系関連分子の神経化学的測定を行う。また、ウイルスベクターを用いた脳内でのう
つ病関連遺伝子の強制発現およびノックダウンを行う。さらに、in vivo細胞外記録および脳スライスのパッチクラ
ンプなどの電気生理学的検討を行う。

■論文
  • Hiroi N, Takahashi T, Okabe S, O Broin P, Nishi A, Ye K, Beckert M, Izumi T, Machida A, Kang G, Abe
    S, Pena J, Golden A, Kikusui T:Structure and function of neonatal social communication in a genetic
    mouse model of autism. Mol Psychiatry 21, 1208-14, 2016
  • Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Izumi T (corresponding author), Matsushima T, Amita H, Yamaguchi T,
    Yoshida T, Yoshioka:Neuronal codes for the inhibitory control of impulsive actions in the rat
    infralimbic cortex. Behav Brain Res 296, 361-372, 2016


■指導教員
飯塚 健治 教授
■研究内容
骨格筋細胞の内分泌機能の可能性についての基礎的検討

近年、骨格筋が外環境に対して何らかの因子を放出することで、多様な生理的機能を果たしている可能性があると
の報告が行われている。そこで、骨格筋運動を擬似的に再現した環境下や、メタボリックシンドロームの代表的な
病的環境である高血糖を再現した条件下において、骨格筋細胞からどの様な因子が放出され、さらにはその因子が
脂肪細胞などに対してどの様な影響を及ぼすかについて、基礎的な検討を行うことを計画している。

■論文
  • Iizuka K., Machida T., Kawaguchi H., Hirafuji M., Pulsatile mechanical pressure promotes
    Angiotensin-converting enzyme expression in aortic smooth muscle cells, Cardiovasc. Drugs Ther.,
    22(5), 383-390 (2008). (Impact factor: 3.098)
  • Morita N., Iizuka K., Okita K., Oikawa T., Yonezawa K., Nagai T., Tokumitsu Y., Murakami T.,
    Kitabatake A., Kawaguchi H., Exposure to pressure stimulus enhances succinate dehydrogenase
    activity in L6 myoblasts, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 287(6), E1064-E1069 (2004).
    (Impact factor: 6.37)


■指導教員
遠藤 泰 教授
■研究内容
薬物療法、相互作用ならびに副作用に関する臨床的調査・研究

医薬品は有益な作用と副作用とのバランスで、目的の疾患の治療に有用であるかを評価する。それには、個々の薬
剤の効果と副作用を調査し、どのような背景の患者に対して最大の効果を示すのか、また副作用が出やすいのかを
調査する必要がある。疾患を理解し、適切な薬物治療を行えるように医療の中の様々なテーマに関して臨床的調査
・検討を行う。また、必要な事柄については実験により理論的な裏付けをする。

■論文
  • Fukushi E., Saito M., Sato H., Endo T., Hamaue N., Hirafuji M., Minami M., Functional roles of 5-hydroxytryptamine 3/4 receptors in neurons of rat dorsal motor nucleus of the vagus. Neuroscience
    141, 675-685(2006).
  • Fujisaki H., Oikawa T., Iwao K., Fujii T., Maida T., Hikita K., Tamura M., Konishi Y., Kannari K.,
    Nagayasu H., Kawakami T., Endo T., Evaluation of the therapeutic effects of telithromycin in dental
    infections. Oral Ther Pharmacol 24, 45-52(2005).


■指導教員
岡崎 克則 教授
■研究内容
ウイルス感染症の制御に関する研究

ウイルス感染症の予防・治療法の開発を目標に、インフルエンザやE型肝炎を始めとする人獣共通感染症の疫学を
人と動物の両面から調査している。同時に、新規抗インフルエンザおよびヘルペスウイルス薬開発のため、北方系
の薬草および未利用海藻の抗ウイルス活性を検索している。また、成人T細胞白血病の病因であるHTLV-1に最も近
縁な牛白血病ウイルスを用いてデルタレトロウイルスによる白血病発症の機構を解析している。

■論文
  • Inoue E., Ieko M., Takahashi N., Osawa Y., Okazaki K., Phylogenetic analyses of pandemic influenza
    A (H1N1) virus in university students at Tobetsu, Hokkaido, Japan, Microbiol. Immunol., 56,
    273-279 (2012).
  • Tomiyama D., Inoue E., Osawa Y., Okazaki K., Serological evidence of infection with hepatitis E virus
    among wild Yezo-deer, Cervus nippon yesoensis, in Hokkaido, Japan, J. Viral Hepat. 16,
    524-528 (2009).


■指導教員
小林 道也 教授
■研究内容
高齢患者への安全な薬物療法に関する研究

高齢患者では、嚥下機能の低下に伴って錠剤やカプセル等の固形製剤の安全な服用が困難になる場合がある。
当講座では高分子のゲル化能を利用した、良好な服用性と薬物徐放性を兼ね備えた経口製剤の開発を行っている。
また医療現場では、経口摂取が困難な患者に対して簡易懸濁法による経管投与が繁用されているが、簡易懸濁法実
施条件下での薬剤の溶解性や安定性などの情報は不十分であることから、これらの情報構築を目指している。

■論文
  • Noda K., Gotoh Y., Tanioka S., Narayama Y., Kobayashi M., Iwai S., Katoh N., Tadano K., The
    relationship between the plasma concentration of bepridil and its efficacy in the treatment of atrial
    fibrillation in Japanese patients, Biol. Pharm. Bull., 35(5), 672-676(2012). (Impact factor: 1.683)
  • Shimoyama T., Itoh K., Kobayashi M., Miyazaki S., D'Emanuele A., Attwood D., Oral liquid in situ
    gelling methylcellulose/alginate formulations for sustained drug delivery to dysphagic patients,
    Drug Dev. Ind. Pharm., 38(8), 952-960 (2012). (Impact factor: 2.295)


■指導教員
齊藤 浩司 教授
■研究内容
種々疾患時における薬物動態変動要因の解析

医薬品の効果は合併症により様々に変動することが知られている。 この要因の一つとして、疾患時に体内に蓄積す
る内因性物質が医薬品の体内動態を変化させることが考えられる。 しかしながら、これまで疾患に由来する内因性
物質と医薬品の薬物動態学的相互作用については十分な検討がなされていない。 本研究では、がん、慢性腎不全、
糖尿病、関節リウマチ、脂質異常症、心不全などで体内に増加する内因性物質が薬物代謝酵素や薬物輸送担体の機
能に及ぼす影響を明らかにしていく。

■論文
  • Kobayashi M.-K., Saitoh H., Kobayashi M.-C., Tadano K., Takahashi Y., Hirano T. Cyclosporin A, but
    not tacrolimus, inhibits the biliary excretion of mycophenolic acid glucuronide possibly mediated by
    Mrp2 in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 309, 1029-1035 (2004). (Impact factor: 4.017)
  • Saitoh H., Saikachi Y., Kobayashi M., Yamaguchi M., Oda M., Yuhki Y., Achiwa K., Tadano K.,
    Takahashi Y., Aungst B.J., Limited interaction between tacrolimus and P-glycoprotein in the rat small
    intestine. Eur. J. Pharm. Sci., 28, 34-42 (2006). (Impact facor: 3.291)


■指導教員
柴山 良彦 教授
■研究内容
がん化学療法の有効性・安全性に関する臨床薬剤学研究

悪性腫瘍細胞ではがん化に伴い、様々な細胞機能が変化するが、短鎖RNAであるマイクロRNAの発現の変化が、抗
がん薬への耐性にも影響していることが明らかになってきた。マイクロRNAの発現の変化は腫瘍だけでなく、血液
や唾液などの体液にも変化が現れ、腫瘍の簡便なバイオマーカーとしての活用も期待されている。マイクロRNA
の機能解析やバイオマーカーとしての応用について研究を行っている。

■論文
  • Shibayama Y, Kondo T, Ohya H, Fujisawa S, Teshima T, Iseki K. Upregulation of microRNA-126-5p is
    associated with drug resistance to cytarabine and poor prognosis in AML patients. Oncol Rep. 33,
    2176-2182 (2015).
  • Jinushi T, Shibayama Y, Kinoshita I, Oizumi S, Jinushi M, Aota T, Takahashi T, Horita S, Dosaka-Akita
    H, Iseki K. Low expression levels of microRNA-124-5p correlated with poor prognosis in colorectal
    cancer via targeting of SMC4. Cancer Med. 3, 1544-1552 (2014).


■指導教員
平野 剛 教授
■研究内容
母体─胎児間の栄養輸送におけるmTORシグナルの役割に関する研究

これまで妊娠期全般におけるカルニチン、葉酸、グルタミンなどの栄養素の母体胎児間輸送機構を明らかにしてき
た。 栄養感知システムとして栄養輸送を制御するmTORシグナルと妊娠期における栄養素トランスポーターの発現
制御との関連を詳細に明らかにする。 本研究の進展は、精密にプログラムされた一連の遺伝子発現と子宮内で極め
て速い速度で発育・発達を続けている胎児の健やかな誕生に多大な貢献をもたらす。

■論文
  • Yoshioka C., Yasuda S., Kimura F., Kobayashi M., Itagaki S., Hirano T., Iseki K., Expression and role
    of SNAT3 in the placenta. Placenta, 30(12), 1071-1077, (2009). (Impact factor: 3.693)
  • Hirano T., Yasuda S., Osaka Y., Asari M, Kobayashi M., Itagaki S., Iseki K., The inhibitory effects of
    fluoroquinolones on carnitine transport in placental cell line BeWo. Int. J. Pharm., 351(1-2), 113-118,(2008). (Impact factor: 3.350)


■指導教員
伊藤 邦彦 准教授
■研究内容
天然高分子のゲル化能を利用した製剤設計に関する研究

高齢者や脳疾患後遺症などによる嚥下障害を有する患者にとって、錠剤やカプセル剤などの固形製剤の服用はとき
に困難を伴う。
そこで、服用性に薬物徐放性を兼ね備えた経口製剤を開発すべく、天然高分子のゾル-ゲル転移能を利用した経口
液剤及び経口ゼリー剤の設計を行っている。さらに、経口製剤に適したゲル形成性と薬物放出制御能を示す高分子
材料の探索研究を併せて行っている。

■論文
  • Itoh K., Yahaba M., Takahashi A., Kubo W., Miyazaki S., Dairaku M., Togashi M., Mikami R.,
    Attwood D., In situ gelling xyloglucan/pectin formulations for oral sustained drug delivery, Int.
    J. Pharm., 356(1-2), 95-101 (2008). (Impact factor: 3.458)
  • Itoh K., Hatakeyama T., Shimoyama T., Miyazaki S., D’Emanuele A., Attwood D., In situ gelling
    formulation based on methylcellulose/pectin system for oral sustained drug delivery to dysphagic
    patients, Drug Dev. Ind. Pharm., 37(7), 790-797 (2011). (Impact factor: 1.539)


■指導教員
大澤 宜明 准教授
■研究内容
ウイルス性白血病の発症機構の解析

レトロウイルスの感染及び発癌機構を解明するために、牛白血病ウイルス(BLV)の転写調節因子であるTaxの機能解
析を行っている。
BLVは成人T細胞白血病(ATL)の病因であるHTLV-1と最も近縁であることから、ATL発症機構の解明及びその治療
への応用を目指す。

■論文
  • L233P mutation of the Tax protein strongly correlated with leukemogenicity of bovine leukemia virus.
    Inoue E, Matsumura K, Soma N, Hirasawa S, Wakimoto M, Arakaki Y, Yoshida T, Osawa Y, and
    Okazaki K., Vet Microbiol., 167, 364-371 (2013). (Impact factor: 3.13)
  • "Modulation of TNF-alpha-converting enzyme by the spike protein of SARS-Cov and ACE2 induces
    TNF-alpha production and facilitates viral entry. Haga S, Yamamoto N, Nakai-Murakami C, Osawa Y,
    Tokunaga K, Sata T, Yamamoto N, Sasazuki T, and Ishizaka Y, Proc.
    Natl. Acad. Sci. USA, 105, 7809-7814 (2008). (Impact factor: 9.60)"


■指導教員
大橋 敦子 准教授
■研究内容
中枢神経細胞の電気的活動に及ぼす薬物作用に関する検討

神経および平滑筋の細胞の電気活動に対する薬物作用について、in vitro の実験で検討してきた。薬物による
これらの細胞の機能調節では、活動電位の発生に影響を及ぼす細胞膜の静止膜電位や膜抵抗、シナプス電位の観察
から重要な情報を得られる。現在はラット脳スライス標本で神経細胞膜電位をパッチクランプ法で記録したシナプ
ス電位についての研究を行っている。

■論文
  • Kimura S., Ohashi A., Tohse N., Kitamura K., Shimamura K., L-arginine-indused current in rat portal
    venous smooth muscle cells, J. Smooth Muscle Res., 43, 109-116 (2007)
  • Kang Y., Dempo Y., Ohashi A., Saito M., Toyoda H., Hajime S., Koshino H., Maeda Y., Hirai T., Nitric
    oxide activates leak K currents in the presumed cholinergic neuron of basal forebrain.
    J. Neurophysiol., 98, 3397-3410 (2007)


■指導教員
小田 雅子 准教授
■研究内容
薬物の体内移行における薬物輸送担体の機能解析

P-糖タンパク質(P-glycoprotein, P-gp)などの薬物排出担体の機能解明は、当研究室のメインテーマとしてこれま
で展開され、多くの成果をあげている。現在は、向精神薬の脳移行や脂質異常症治療薬の体内動態における薬物排
出担体の関わり、さらには薬物排出担体を阻害する薬物の構造相関などについて研究を進めている。また、生体必
須成分の吸収に関わる輸送担体に対する薬物の影響についても検討している。

■論文
  • Oda M., Saitoh H., Kobayashi M., Aungst B. J., β-Cyclodextrin as a suitable solubilizing agent for in
    situ absorption study of poorly water-soluble drugs. Int. J. Pharm., 280, 95-102 (2004).
    (IF=3.458)
  • Oda M., Fujimoto K., Kobayashi M., Saitoh H., Bacampicillin uptake is shared with thiamine in
    Caco-2 cells. Biol Pharm Bull., 2007, 30, 1344-1349. (IF=1.849)


■指導教員
浜上 尚也 准教授
■研究内容
内因性酵素阻害物質イサチンの生体内での役割に関する研究

生理活性物質濃度を調節する因子として、イサチンが存在する。血清イサチン濃度が年齢と相関することや、神経
変性疾患の病態と関連することが解明されつつある。さらに、イサチンはパーキンソン病モデル動物の症状を改善
させた。血清イサチン濃度測定による疾患鑑別法の確立と臨床への応用及び、神経活性物質としての機能について
解析する。

■論文
  • Hamaue N., Ogata A., Terado M., Tsuchida S., Yabe I., Sasaki H., Hirafuji M., Togashi H., Aoki T.,
    Entacapone, a catechol-O-methyltransferase inhibitor, improves the motor activity and dopamine
    content of basal ganglia in a rat model of Parkinson's disease induced by Japanese encephalitis virus
    , Brain Res., 1309, 110-115 (2010). (Impact Factor: 2.879)
  • Hamaue N., Ogata A., Terado M., Ohono K, Kikuchi S., Sasaki H., Tashiro K., Hirafuji M., Minami M.,
    Brain catecholamine alterations and pathological features with aging in Parkinson disease model rat
    induced by Japanese encephalitis virus,Neurochem. Res., 31, 1451-1455 (2006).
    (Impact Factor: 2.125)


■指導教員
町田 拓自 准教授
■研究内容
血管及び消化管傷害による機能変化とその制御に関する研究

高血圧による慢性的な血管への傷害は局所での炎症を惹起する。この際、血管構成細胞から様々な生理活性物質が
産生され、この産生量の調節が炎症の制御に関わっている。また、制がん剤投与による腸管への傷害は、嘔吐発現
に関与している。これらの背景をもとにin vitro血管疾患モデルや嘔吐モデル動物を用いて、炎症・組織障害の分子
メカニズムの解明とその制御に関わる新規生理活性物質の探索を行う。

■論文
  • Machida T., Takano Y., Iizuka K., Machida M, Hirafuji M., Methotrexate causes acute hyperplasia of
    enterochromaffin cells containing substance P in the intestinal mucosa of rats, J. Pharmacol. Sci., 133,
    190-193 (2017). (Impact factor: 2.415)
  • Machida T., Matamura R., Iizuka K., Hirafuji M., Cellular function and signaling pathways of vascular
    smooth muscle cells modulated by sphingosine 1-phosphate, J. Pharmacol. Sci., 132, 211-217 (2016).
    (Impact factor: 2.415)


■指導教員
栁川 芳毅 准教授
■研究内容
神経系と免疫系で働く新しい分子機構の解明

神経系と免疫系とのクロストークという視点から、ストレスが免疫機能に与える影響について分子レベル、細胞
レベル、個体レベルで解析を行う。本研究によって得られる知見は、アレルギー性疾患や感染症などのストレス
関連疾患に対する新たな治療戦略につながると考えられる。

■論文
  • Yanagawa Y, Matsumoto M, Togashi H. Adrenoceptor-mediated enhancement of interleukin-33
    production by dendritic cells. Brain, Behavior, and Immunity 25,1427-1433 (2011)
    (Impact factor: 5.612)
  • Yanagawa Y, Matsumoto M, Togashi H. Enhanced dendritic cell antigen-uptake via α2 adrenoceptor-
    mediated PI3K activation following brief exposure to noradrenaline. Journal of Immunology, 185,
    5762-5768 (2010) (Impact factor: 5.520)


■指導教員
吉田 栄一 准教授
■研究内容
小児科領域における薬物投与と服薬に関する研究

小児の体組成や薬物動態は成人と異なり、成長とともに連続的に変化するという特性を有するにもかかわらず、小
児科領域の医薬品は治験や製造販売後調査等のデータ集積が少なく、安全性が明らかでない、小児医療に必要な承
認を受けていない等の実態がある。適切な小児薬物療法を実施するために、適正な薬用量の評価や服薬方法との関
連を検討する。

■論文
  • Yoshida E., Nakayama H., Hatanaka Y., Kanaoka Y., Photoaffinity labeling of electroplax sodium
    channel with tetrodotoxin derivatives.Ⅱ. Comparision of the photoreactive of different photoactivable
    groups in the tetrodotoxin binding site, Chem. Pharm. Bull.38,982-987(1990)
  • Machida M., Oda K., Yoshida E., Photochemistry of the Thioimide Systems : Imide-Thietanes,
    J. Org. Chem.,50 1681-1688(1985)